Fin Shepard and his ex-wife April Wexler are flying to New York City to promote How to Survive a Sharknado and Other Unnatural Disasters, a book April has written about the Los Angeles sharknado. As the plane comes in for a landing through a storm, it is battered by airborne sharks, losing an engine. Sharks enter the plane, killing passengers and crew, including both pilots. While Fin successfully lands the plane, April's hand is bitten off by a shark while she attempts to shoot it with an air marshal's handgun.
After Andy Flynn destroyed the original Sharktopus (a half-shark half-octopus creature), its various pieces floated back out into the ocean. However, among the scattered anatomy was an egg sack and marine biologist Lorena finds herself the ward of the creature's sole offspring which she begins raising at her uncle's aquarium to mixed success. Meanwhile, Dr. Rico Symes is hard at work on his own biological weapon. After harvesting a pterodactyl's DNA, he used the DNA from a barracuda to fill in the gaps, creating a monster that can terrorize land, sea, and air. Things are looking pretty good during the initial test flight until the creature is hijacked by a rogue engineer, looking to sell it the highest bidder. He probably would have gotten away with it if he didn't spill his coffee all over his console, but now the Pteracuda is free to rampage the coast in search of food.
L'histoire se déroule cinq ans après les événements de Sharknado 3. La tempête porteuse de requins tueurs est de retour et la cible des squales est à présent Las Vegas. Après avoir ravagé la ville, le Sharknado se déplace et frappe plusieurs états du centre des États-Unis, sans façade maritime, qui n'ont pas l'habitude des cyclones se formant au-dessus de la mer, mais plutôt des tornades continentales. En se déplaçant et frappant diverses installations (barrage Hoover, champ de pétrole, transformateur électrique, centrale nucléaire), la tornade change de nature en se chargeant de matières de plus en plus dangereuses : poussières, pierres, pétrole, feu, électricité à haute tension, et même radioactivité. Toute la famille Shepard, enfin réunie, va devoir unir ses forces pour en venir à bout.
Invité à Londres par le gouvernement britannique pour participer à une conférence de l'OTAN comme spécialiste en combat contre les requins, Fin est entraîné par Nova à explorer un temple souterrain situé sous Stonehenge. Des peintures rupestres leur apprennent que l'humanité a déjà été confrontée aux Sharknado à la préhistoire, mais les humains ont conçu un artefact (en forme d'aileron dorsal de requin) pour contrôler ces tornades. En s'en emparant, Fin et Nova déclenchent involontairement un Sharkado mondial qui frappe successivement les plus grandes villes du monde : Londres, Rio de Janeiro, Rome, Tokyo... Leur fils Gil ayant été aspiré par la tornade à Londres, Fin et sa femme April la poursuivent à travers le monde, pour tenter de sauver leur fils et empêcher la fin du monde.