À la suite des événements de Captain America : Civil War (2016) et avant ceux de Avengers: Infinity War (2018), Natasha Romanoff se retrouve seule et contrainte à affronter son passé.
Les Mutants sont les plus dangereux, pour eux-mêmes comme pour les autres, lorsqu’ils découvrent leurs pouvoirs. Détenus dans une division secrète contre leur volonté, cinq nouveaux mutants doivent apprivoiser leurs dons et assumer les erreurs graves de leur passé. Traqués par une puissance surnaturelle, leurs peurs les plus terrifiantes vont devenir réalité.
Raymond « Ray » Garrison, alias Bloodshot, est un ancien soldat. Suite à l'injection de nanites dans son sang, il est doté de pouvoirs comme la régénération et la métamorphose. Alors que sa mémoire a été effacée à plusieurs reprises, Bloodshot finit par découvrir qui il est vraiment. Il décide alors de se venger de ceux qui lui ont fait subir cette expérience.
En 1975, Jean Grey provoque un accident de voiture qui tue sa mère et blesse son père. Terrorisée et orpheline, la fillette est recueillie par le Professeur Xavier, qui lui présente son Institut.
Durant l'Âge sombre, la Reine de Sang Vivian Nimue est vaincue par le Roi Arthur grâce à Excalibur. Le corps de Nimue est dispersé et chaque membre caché en des lieux différents.
Dans les années 1990, Carol Danvers devient l'une des héroïnes les plus puissantes qui aient jamais existé, lorsque la Terre est atteinte par un conflit galactique entre deux races extraterrestres, les Kree et les Skrulls.
Le jeune Billy Batson se voit doter de pouvoirs par un sorcier nommé Shazam. En disant le mot « SHAZAM », dont chaque lettre lui confère les capacités et pouvoirs de plusieurs héros et figures mythologiques (la sagesse de Salomon, la force d'Hercule, l'endurance d'Atlas, la puissance de Zeus, le courage d'Achille et la vitesse de Mercure), il devient le super-héros capable de protéger Fawcett City.
Batman, Batgirl et Robin forment une alliance avec les Tortues Ninja pour affronter Shredder qui s'est apparemment joint à Ra's al Ghul et sa Ligue des Assassins, afin de pouvoir prendre le contrôle de la ville.
Dévasté par la disparition d'Iron Man, son mentor, Peter Parker a pour projet de laisser son costume de super-héros derrière lui pendant quelques semaines afin de partir en vacances en Europe avec ses camarades lycéens, mais cette escapade est rapidement compromise quand il accepte à contrecœur d'aider Nick Fury à découvrir le mystère de plusieurs attaques de créatures, qui ravagent le continent.
Cela fait cinq ans que tout était génial et les citoyens font face à une nouvelle menace énorme : les Duplo envahissent l'espace, détruisant tout plus vite qu'ils ne peuvent reconstruire.
L'histoire se déroule en 1981, à Gotham City. Arthur Fleck travaille dans une agence de clowns. Méprisé et incompris par ceux qui lui font face, il mène une morne vie en marge de la société et habite dans un immeuble miteux avec sa mère Penny. Un soir, il se fait agresser dans le métro par trois hommes alcoolisés qui le brutalisent, le poussant à les tuer en retour. Son geste inspire à une partie de la population l'idée de s'en prendre eux aussi aux puissants ; Arthur bascule peu à peu dans la folie et finit par devenir le Joker, un dangereux tueur psychopathe victime d'hallucinations.
Alors que Bruce Wayne et Selina Kyle (et leurs alter égo, Batman et Catwoman) entament une relation amoureuse, un nouvel ennemi apparait; un ennemi qui a manipulé des criminels aussi puissants que Bane, Poison Ivy, L'Épouvantail, Gueule d'argile, Harley Quinn ou encore le Joker; un ennemi qui a découvert la véritable identité de Batman et tous ses secrets; un ennemi qui a un plan pour détruire le justicier, ses proches et ses alliés définitivement: Silence...
Le Titan Thanos ayant réussi à s'approprier les six Pierres d'Infinité et à les réunir sur le Gantelet doré, a pu réaliser son objectif de pulvériser la moitié de la population de l'Univers d'un claquement de doigts. Les quelques Avengers et Gardiens de la Galaxie ayant survécu, Captain America, Thor, Natasha Romanoff, Bruce Banner, War Machine, Nébula et Rocket, espèrent réparer le méfait de Thanos. Ils le retrouvent mais il s'avère que ce dernier a détruit les pierres et Thor le décapite. Cinq ans plus tard, alors que chacun essaie de continuer sa vie et d'oublier les nombreuses pertes dramatiques, Scott Lang, alias Ant-Man, parvient à s'échapper de la dimension subatomique où il était coincé depuis la disparition du Docteur Hank Pym, de sa femme Janet Van Dyne et de sa fille Hope Van Dyne. Lang propose aux Avengers une solution pour faire revenir à la vie tous les êtres disparus, dont leurs alliés et coéquipiers : récupérer les Pierres d'Infinité dans le passé grâce à l'univers quantique.